In Yakuza 6, wird Kazuma Kiryu herausfinden, wie viel Menschen bereit sind für die Familie zu opfern – seien diese Bande nun durch Blut oder Bindung entstanden –, wenn er eine Reihe von undurchsichtigen Ereignissen untersucht, die diejenigen betreffen, die ihm am nächsten stehen. Frisch aus einer dreijährigen Haftstrafe entlassen, muss ein älterer und gezeichneter Kiryu feststellen, dass seine Ziehtochter Haruka aus dem Waisenhaus, das er betreut, verschwunden ist. Die Spur führt ihn in sein altes Revier in Kamurocho, wo er entdeckt, dass sie von einem Auto angefahren wurde und jetzt im Koma liegt. Zu allem Übel erfährt Kiryu, dass Haruka jetzt einen Sohn hat, um den er sich kümmern muss. Mit dem Baby auf dem Arm reist Kiryu in die Küstenstadt Onomichi, Hiroshima, um die Wahrheit über Haruka, ihren Sohn und ein finsteres Geheimnis, das die Yakuza von Hiroshima hüten, aufzudecken.
Von dem unvergleichlichen Realismus der neuen Umgebung von Onomichi, einer schönen, verschlafenen Hafenstadt in der Präfektur Hiroshima, bis hin zur neuesten Evolution von Kamurocho, dem größten Rotlichtviertel Tokios, ist Yakuza 6 die ultimative Iteration der Mischung des Spiels aus düsterer Kriminalgeschichte, hochexplosiven Kämpfen und all den Lastern und Ablenkungen, die diese Orte zu bieten haben.